Ви благодариме што ја посетивте Nature.com.Користите верзија на прелистувач со ограничена поддршка за CSS.За најдобро искуство, препорачуваме да користите ажуриран прелистувач (или да го оневозможите режимот на компатибилност во Internet Explorer).Покрај тоа, за да обезбедиме постојана поддршка, ја прикажуваме страницата без стилови и JavaScript.
Лизгачи кои прикажуваат три статии по слајд.Користете ги копчињата за назад и следно за да се движите низ слајдовите или копчињата на контролорот на слајдовите на крајот за да се движите низ секој слајд.
Врз основа на интердисциплинарниот пресек на физиката и животните науки, дијагностичките и терапевтските стратегии засновани на прецизна медицина неодамна привлекоа значително внимание поради практичната применливост на новите инженерски методи во многу области на медицината, особено во онкологијата.Во оваа рамка, употребата на ултразвук за напад на клетките на ракот во туморите со цел да се предизвикаат можни механички оштетувања во различни размери привлекува се поголемо внимание кај научниците ширум светот.Земајќи ги предвид овие фактори, врз основа на еластодинамски решенија за тајминг и нумерички симулации, презентираме прелиминарна студија за компјутерска симулација на ширење на ултразвук во ткивата со цел да се изберат соодветни фреквенции и моќи со локално зрачење.Нова дијагностичка платформа за лабораториската On-Fiber технологија, наречена болничка игла и веќе патентирана.Се верува дека резултатите од анализата и поврзаните биофизички увиди би можеле да го отворат патот за нови интегрирани дијагностички и терапевтски пристапи кои би можеле да играат централна улога во примената на прецизната медицина во иднина, црпејќи од областите на физиката.Почнува растечка синергија помеѓу биологијата.
Со оптимизацијата на голем број клинички апликации, постепено почна да се појавува потребата за намалување на несаканите ефекти кај пациентите.За таа цел, прецизната медицина1, 2, 3, 4, 5 стана стратешка цел за намалување на дозата на лекови што се доставуваат до пациентите, во суштина следејќи два главни пристапи.Првиот се базира на третман дизајниран според геномскиот профил на пациентот.Вториот, кој станува златен стандард во онкологијата, има за цел да ги избегне системските процедури за испорака на лекови со обид да ослободи мала количина на лек, а истовремено да ја зголеми точноста преку употреба на локална терапија.Крајната цел е да се елиминираат или барем да се минимизираат негативните ефекти од многу терапевтски пристапи, како што се хемотерапија или системска администрација на радионуклиди.Во зависност од видот на ракот, локацијата, дозата на зрачење и други фактори, дури и терапијата со зрачење може да има висок својствен ризик за здравото ткиво.Во третманот на глиобластом6,7,8,9 операцијата успешно го отстранува основниот карцином, но дури и во отсуство на метастази, може да бидат присутни многу мали канцерогени инфилтрати.Доколку не се отстранат целосно, нови канцерогени маси можат да растат за релативно краток временски период.Во овој контекст, гореспоменатите стратегии за прецизна медицина тешко се применуваат бидејќи овие инфилтрати тешко се откриваат и се шират на голема површина.Овие бариери спречуваат дефинитивни резултати во спречувањето на какво било повторување со прецизна медицина, па затоа се претпочитаат системски методи на испорака во некои случаи, иако употребените лекови може да имаат многу високи нивоа на токсичност.За да се надмине овој проблем, идеалниот пристап за третман би бил користење на минимално инвазивни стратегии кои можат селективно да ги нападнат клетките на ракот без да влијаат на здравото ткиво.Во светлината на овој аргумент, употребата на ултразвучни вибрации, за кои се покажа дека различно влијае на канцерогените и здравите клетки, и во едноклеточните системи и во мезоскалните хетерогени кластери, изгледа како можно решение.
Од механичка гледна точка, здравите и канцерогените клетки всушност имаат различни природни резонантни фреквенции.Ова својство е поврзано со онкогените промени во механичките својства на цитоскелетната структура на клетките на ракот12,13, додека клетките на туморот во просек се повеќе деформабилни од нормалните клетки.Така, со оптимален избор на фреквенција на ултразвук за стимулација, вибрациите предизвикани во одредени области може да предизвикаат оштетување на живите канцерогени структури, минимизирајќи го влијанието врз здравата средина на домаќинот.Овие сè уште не се целосно разбрани ефекти може да вклучуваат уништување на одредени клеточни структурни компоненти поради високофреквентни вибрации предизвикани од ултразвук (во принцип многу слични на литотрипсија14) и клеточно оштетување поради феномен сличен на механички замор, што пак може да ја промени клеточната структура .програмирање и механобиологија.Иако ова теоретско решение се чини дека е многу соодветно, за жал не може да се користи во случаи кога анехоичните биолошки структури спречуваат директна примена на ултразвук, на пример, во интракранијални апликации поради присуството на коски, а некои туморски маси на дојката се лоцирани во масното ткиво.Слабеењето може да го ограничи местото на потенцијалниот терапевтски ефект.За да се надминат овие проблеми, ултразвукот мора да се примени локално со специјално дизајнирани трансдуцери кои можат да стигнат до озрачената локација што е можно помалку инвазивно.Имајќи го ова на ум, ја разгледавме можноста за користење на идеи поврзани со можноста за создавање на иновативна технолошка платформа наречена „болница за игли“15.Концептот „Болница во игла“ вклучува развој на минимално инвазивен медицински инструмент за дијагностички и терапевтски апликации, базиран на комбинација на различни функции во една медицинска игла.Како што беше дискутирано подетално во делот Hospital Needle, овој компактен уред првенствено се заснова на предностите на 16, 17, 18, 19, 20, 21 сонди со оптички влакна, кои, поради нивните карактеристики, се погодни за вметнување во стандардот 20 медицински игли, 22 лумени.Искористувајќи ја флексибилноста што ја дава технологијата Lab-on-Fiber (LOF)23, влакната ефективно стануваат единствена платформа за минијатуризирани и подготвени за употреба дијагностички и терапевтски уреди, вклучително и уреди за биопсија на течност и биопсија на ткиво.при биомолекуларно откривање24,25, локално доставување на лекови водено со светлина26,27, локално снимање со ултразвук со висока прецизност28, термичка терапија29,30 и идентификација на канцерогеното ткиво базирано на спектроскопија31.Во рамките на овој концепт, користејќи пристап за локализација базиран на уредот „игла во болница“, ја истражуваме можноста за оптимизирање на локалната стимулација на резидентни биолошки структури со користење на ширење на ултразвучни бранови низ игли за возбудување на ултразвучните бранови во регионот на интерес..Така, терапевтскиот ултразвук со низок интензитет може да се примени директно на ризичната област со минимална инвазивност за клетките што звучат и малите цврсти формации во меките ткива, како во случајот со гореспоменатата интракранијална хирургија, мора да се вметне мала дупка во черепот со игла.Инспириран од неодамнешните теоретски и експериментални резултати кои сугерираат дека ултразвукот може да го запре или одложи развојот на одредени видови на рак,32,33,34 предложениот пристап може да помогне да се решат, барем во принцип, клучните компромиси помеѓу агресивните и лековитите ефекти.Имајќи ги предвид овие размислувања, во овој труд, ја истражуваме можноста за користење на апарат за игла во болница за минимално инвазивна ултразвучна терапија за рак.Попрецизно, во делот за анализа на расејување на сферични туморски маси за проценка на фреквенција на ултразвучна фреквенција зависна од раст, користиме добро воспоставени еластодинамички методи и теорија на акустична расејување за да ја предвидиме големината на сферичните цврсти тумори израснати во еластична средина.вкочанетост што се јавува помеѓу туморот и ткивото домаќин поради ремоделирање на материјалот предизвикано од раст.Откако го опишавме нашиот систем, кој го нарекуваме дел „Болница во игла“, во делот „Болница во игла“, го анализираме ширењето на ултразвучните бранови низ медицинските игли на предвидените фреквенции и нивниот нумерички модел ја зрачи околината за проучување главните геометриски параметри (вистинскиот внатрешен дијаметар, должина и острина на иглата), кои влијаат на преносот на акустичната моќност на инструментот.Со оглед на потребата да се развијат нови инженерски стратегии за прецизна медицина, се верува дека предложената студија може да помогне да се развие нова алатка за третман на рак заснована на употреба на ултразвук испорачан преку интегрирана терагностичка платформа која го интегрира ултразвукот со други решенија.Комбинирани, како што е насочена испорака на лекови и дијагностика во реално време во една игла.
Ефективноста на обезбедувањето механички стратегии за третман на локализирани цврсти тумори со помош на ултразвучна (ултразвучна) стимулација е целта на неколку трудови кои се занимаваат и теоретски и експериментално со ефектот на ултразвучните вибрации со низок интензитет на едноклеточните системи 10, 11, 12 , 32, 33, 34, 35, 36 Користејќи вискоеластични модели, неколку истражувачи аналитички покажаа дека туморот и здравите клетки покажуваат различни фреквентни одговори кои се карактеризираат со различни резонантни врвови во опсегот на САД 10,11,12.Овој резултат сугерира дека, во принцип, клетките на туморот можат селективно да бидат нападнати од механички стимули кои ја зачувуваат околината на домаќинот.Ова однесување е директна последица на клучните докази дека, во повеќето случаи, клетките на туморот се повеќе податливи од здравите клетки, можеби за да ја подобрат нивната способност да се размножуваат и мигрираат37,38,39,40.Врз основа на резултатите добиени со едноклеточни модели, на пр. во микроскала, селективноста на канцерогените клетки е исто така докажана на мезоскала преку нумерички студии на хармониските одговори на хетерогените клеточни агрегати.Обезбедувајќи различен процент на клетки на рак и здрави клетки, повеќеклеточни агрегати со големина од стотици микрометри беа изградени хиерархиски.На мезонивото на овие агрегати, некои микроскопски карактеристики од интерес се зачувани поради директната имплементација на главните структурни елементи кои го карактеризираат механичкото однесување на единечните ќелии.Конкретно, секоја клетка користи архитектура базирана на тензигност за да го имитира одговорот на различни преднапрегнати цитоскелетни структури, а со тоа влијае на нивната вкупна вкочанетост12,13.Теоретските предвидувања и ин витро експериментите од горенаведената литература дадоа охрабрувачки резултати, што укажува на потребата од проучување на чувствителноста на туморските маси на терапевтски ултразвук со низок интензитет (LITUS), а проценката на фреквенцијата на зрачење на туморските маси е од клучно значење.позиција LITUS за апликација на лице место.
Сепак, на ниво на ткиво, субмакроскопскиот опис на поединечната компонента е неизбежно изгубен, а својствата на ткивото на туморот може да се следат со користење на последователни методи за следење на масовниот раст и процесите на ремоделирање предизвикани од стрес, земајќи ги предвид макроскопските ефекти на раст.-индуцирани промени во ткивната еластичност на скала од 41,42.Навистина, за разлика од едноклеточните и агрегатните системи, цврстите туморски маси растат во меките ткива поради постепеното акумулирање на аберрантни преостанати напрегања, кои ги менуваат природните механички својства поради зголемувањето на вкупната интратуморална ригидност, а туморската склероза често станува одлучувачки фактор во откривање на тумор.
Имајќи ги предвид овие размислувања, овде го анализираме сонодинамичкиот одговор на туморските сфероиди моделирани како еластични сферични подмножества кои растат во нормална ткивна средина.Поточно, еластичните својства поврзани со стадиумот на туморот беа утврдени врз основа на теоретските и експерименталните резултати добиени од некои автори во претходните трудови.Меѓу нив, еволуцијата на цврстите туморски сфероиди одгледувани in vivo во хетерогени медиуми е проучена со примена на нелинеарни механички модели 41,43,44 во комбинација со динамика меѓу видовите за да се предвиди развојот на туморските маси и поврзаниот интратуморален стрес.Како што беше споменато погоре, растот (на пример, нееластично предистегнување) и преостанатиот стрес предизвикуваат прогресивно ремоделирање на својствата на туморскиот материјал, а со тоа и менување на неговиот акустична реакција.Важно е да се напомене дека во реф.41 ко-еволуцијата на растот и цврстиот стрес кај туморите е докажана во експериментални кампањи кај животински модели.Конкретно, споредбата на вкочанетоста на туморските маси на дојката ресецирани во различни фази со вкочанетоста добиена со репродукција на слични услови во силико на сферичен модел на конечни елементи со исти димензии и земајќи го предвид предвиденото поле на преостанат стрес, го потврди предложениот метод на валидност на моделот..Во оваа работа, претходно добиените теоретски и експериментални резултати се користат за развој на нова развиена терапевтска стратегија.Конкретно, овде беа пресметани предвидените големини со соодветни својства на еволутивен отпор, кои на тој начин беа искористени за да се процени опсегот на фреквенција на кој туморските маси вградени во средината на домаќинот се почувствителни.За таа цел, на тој начин го истражувавме динамичкото однесување на туморската маса во различни фази, земени во различни фази, земајќи ги предвид акустичните индикатори во согласност со општоприфатениот принцип на расејување како одговор на ултразвучните стимули и истакнување на можните резонантни феномени на сфероидот .во зависност од туморот и домаќинот Разлики во вкочанетоста помеѓу ткивата зависни од растот.
Така, туморските маси беа моделирани како еластични сфери со радиус \(a\) во околната еластична средина на домаќинот врз основа на експериментални податоци кои покажуваат како гломазните малигни структури растат in situ во сферични форми.Осврнувајќи се на Слика 1, користејќи ги сферичните координати \(\{ r,\theta ,\varphi \}\) (каде што \(\theta\) и \(\varphi\) го претставуваат аголот на аномалијата и аголот на азимутот соодветно), туморскиот домен зафаќа Регион вграден во здрав простор \({\mathcal {V}}_{T}=\{ (r,\theta ,\varphi ):r\le a\}\) неограничен регион \({\mathcal { V} }_{H} = \{ (r,\theta,\varphi):r > a\}\).Осврнувајќи се на Дополнителни информации (SI) за целосен опис на математичкиот модел заснован на добро воспоставената еластодинамичка основа пријавени во многу литератури45,46,47,48, овде разгледуваме проблем кој се карактеризира со режим на осциметрична осцилација.Оваа претпоставка имплицира дека сите променливи во туморот и здравите области се независни од азимуталната координата \(\varphi\) и дека не се јавува дисторзија во оваа насока.Следствено, полињата за поместување и стрес може да се добијат од два скаларни потенцијали \(\phi = \hat{\phi}\left( {r,\theta} \right)e^{{ - i \omega {\kern 1pt } t }}\) и \(\chi = \hat{\chi }\left( {r,\theta } \right)e^{{ – i\omega {\kern 1pt} t }}\) , тие се соодветно поврзано со надолжен бран и бран на смолкнување, времето на совпаѓање t помеѓу бранот \(\тета\) и аголот помеѓу насоката на ударниот бран и векторот на позиција \({\mathbf {x))\) ( како што е прикажано на слика 1) и \(\omega = 2\pi f\) ја претставува аголната фреквенција.Особено, инцидентното поле е моделирано со рамниот бран \(\phi_{H}^{(in)}\) (исто така воведен во системот SI, во равенката (A.9)) кој се шири во волуменот на телото според законскиот израз
каде \(\phi_{0}\) е параметарот на амплитудата.Сферичното проширување на упадниот рамнински бран (1) со помош на функција на сферичен бран е стандардниот аргумент:
Каде што \(j_{n}\) е сферична Беселова функција од првиот вид ред \(n\), а \(P_{n}\) е полиномот Лежандре.Дел од ударниот бран на инвестициската сфера е расеан во околниот медиум и се преклопува со полето на инцидентот, додека другиот дел е расеан внатре во сферата, придонесувајќи за нејзината вибрација.За да го направите ова, хармониските решенија на брановата равенка \(\nabla^{2} \hat{\phi } + k_{1}^{2} {\mkern 1mu} \hat{\phi } = 0\,\ ) и \ (\ nabla^{2} {\mkern 1mu} \hat{\chi } + k_{2}^{2} \hat{\chi } = 0\), обезбедени на пример од Eringen45 (види исто така SI ) може да укаже на тумор и здрави области.Особено, расеаните експанзиони бранови и изволумични бранови генерирани во медиумот домаќин \(H\) ги признаваат нивните соодветни потенцијални енергии:
Меѓу нив, сферичната Ханкел функција од првиот вид \(h_{n}^{(1)}\) се користи за разгледување на појдовниот расеан бран, и \(\alpha_{n}\) и \(\beta_{ n}\ ) се коефициенти на непознати.во равенката.Во равенките (2)–(4), поимите \(k_{H1}\) и \(k_{H2}\) ги означуваат брановите броеви на реткост и попречни бранови во главната област на телото, соодветно ( види SI).Полињата за компресија во внатрешноста на туморот и смените имаат форма
Каде што \(k_{T1}\) и \(k_{T2}\) ги претставуваат броевите на надолжните и попречните бранови во туморската област, а непознатите коефициенти се \(\gamma_{n} {\mkern 1mu}\) , \(\ eta_{n} {\mkern 1mu}\).Врз основа на овие резултати, компонентите на радијално и периферно поместување без нула се карактеристични за здравите региони во проблемот што се разгледува, како што се \(u_{Hr}\) и \(u_{H\theta}\) (\(u_{ H\ varphi }\ ) претпоставката за симетрија повеќе не е потребна) - може да се добие од релацијата \(u_{Hr} = \partial_{r} \left( {\phi + \partial_{r} (r\chi ) } \десно) + k_}^{2} {\mkern 1mu} r\chi\) и \(u_{H\theta} = r^{- 1} \partial_{\theta} \left({\phi + \partial_{r } ( r\chi ) } \десно)\) со формирање на \(\phi = \phi_{H}^{(in)} + \phi_{H}^{(s)}\) и \ (\chi = \chi_ {H}^ {(s)}\) (види SI за детално математичко изведување).Слично на тоа, со замена на \(\phi = \phi_{T}^{(s)}\) и \(\chi = \chi_{T}^{(s)}\) се враќа {Tr} = \partial_{r} \left( {\phi + \partial_{r} (r\chi)} \десно) + k_{T2}^{2} {\mkern 1mu} r\chi\) и \(u_{T\theta} = r^{-1}\partial _{\theta }\left({\phi +\partial_{r}(r\chi )}\десно)\).
(лево) Геометрија на сферичен тумор расте во здрава средина низ која се пропагира инцидентно поле, (десно) Соодветна еволуција на соодносот на вкочанетост тумор-домаќин како функција од радиусот на туморот, пријавени податоци (адаптирано од Carotenuto et al. 41) од тестовите за компресија витро беа добиени од цврсти тумори на дојка инокулирани со MDA-MB-231 клетки.
Претпоставувајќи линеарни еластични и изотропни материјали, компонентите на стрес без нула во здравите и туморските региони, т.е. \(\sigma_{Hpq}\) и \(\sigma_{Tpq}\) - го почитуваат генерализираниот Хуков закон, со оглед на се различни Lamé модули, кои ја карактеризираат еластичноста на домаќинот и туморот, означени како \(\{ \mu_{H},\,\lambda_{H} \}\) и \(\{ \mu_{T},\, \lambda_ {T} \ }\) (види Равенка (А.11) за целосниот израз на компонентите на напрегањето претставени во SI).Конкретно, според податоците во референцата 41 и претставени на Слика 1, растечките тумори покажале промена во константите на ткивната еластичност.Така, поместувањата и напрегањата во регионот на домаќинот и туморот се определуваат целосно до збир од непознати константи \({{ \varvec{\upxi}}}_{n} = \{ \alpha_{n},{\mkern 1mu } \ бета_{ n} {\mkern 1mu} \gamma_{n} ,\eta_{n} \}\ ) има теоретски бесконечни димензии.За да се најдат овие коефициентни вектори, се воведуваат соодветни интерфејси и гранични услови помеѓу туморот и здравите области.Претпоставувајќи совршено врзување на интерфејсот тумор-домаќин \(r = a\), континуитетот на поместувањата и напрегањата ги бара следните услови:
Системот (7) формира систем од равенки со бесконечни решенија.Дополнително, секоја гранична состојба ќе зависи од аномалијата \(\theta\).За да се намали проблемот со граничната вредност на комплетен алгебарски проблем со \(N\) множества затворени системи, од кои секој е во непознатата \({{\varvec{\upxi}}}_{n} = \{ \alpha_ {n},{ \mkern 1mu} \beta_{n} {\mkern 1mu} \gamma_{n}, \eta_{n} \}_{n = 0,…,N}\) (со \ ( N \ до \infty), теоретски), и за да се елиминира зависноста на равенките од тригонометриските членови, условите на интерфејсот се напишани во слаба форма користејќи ја ортогоналноста на полиномите на Лежандре.Особено, равенките (7)1,2 и (7)3,4 се множат со \(P_{n} \left( {\cos \theta} \десно)\) и \(P_{n}^{ 1} \left( { \cos\theta}\right)\) и потоа интегрирајте помеѓу \(0\) и \(\pi\) користејќи математички идентитети:
Така, условот за интерфејс (7) враќа квадратен алгебарски систем за равенки, кој може да се изрази во форма на матрица како \({\mathbb{D}}_{n} (a) \cdot {{\varvec{\upxi }} } _{ n} = {\mathbf{q}}_{n} (a)\) и добијте ја непознатата \({{\varvec{\upxi}}}_{n}\ ) со решавање на правилото на Крамер .
За да се процени енергетскиот флукс расеан од сферата и да се добијат информации за неговиот акустичен одговор врз основа на податоците за расеаното поле што се шири во медиумот домаќин, интересна е акустична количина, која е нормализиран бистатичко расејувачки пресек.Посебно, пресекот на расејување, означен со \(s), го изразува односот помеѓу акустичната моќност што ја пренесува расфрланиот сигнал и поделбата на енергијата што ја носи ударниот бран.Во овој поглед, големината на функцијата на обликот \(\left| {F_{\infty} \left(\theta \right)} \right|^{2}\) е често користена количина во проучувањето на акустичните механизми вградени во течна или цврста состојба Расејување на предмети во седиментот.Поточно, амплитудата на функцијата на обликот е дефинирана како диференцијален пресек на расејување \(ds\) по единица површина, кој се разликува по нормалата на насоката на ширење на ударниот бран:
каде \(f_{n}^{pp}\) и \(f_{n}^{ps}\) ја означуваат модалната функција, која се однесува на односот на силите на надолжниот бран и расеаниот бран во однос на инцидентниот P-бран во медиумот за примање, соодветно, се дадени со следните изрази:
Парцијалните бранови функции (10) можат да се изучуваат независно во согласност со теоријата на резонантно расејување (RST)49,50,51,52, што овозможува да се одвои целната еластичност од вкупното заскитано поле при проучување на различни режими.Според овој метод, функцијата модална форма може да се разложи на збир од два еднакви дела, имено \(f_{n} = f_{n}^{(res)} + f_{n}^{(b)}\ ) се поврзани со амплитудата на резонантната и нерезонантната позадина, соодветно.Функцијата на обликот на резонантниот режим е поврзана со одговорот на целта, додека позадината обично е поврзана со обликот на расејувачот.За да се открие првиот формант на целта за секој режим, амплитудата на функцијата за облик на модална резонанца \(\left| {f_{n}^{(res)} \left( \theta \right)} \right|\ ) се пресметува со претпоставка за тврда позадина, која се состои од непробојни сфери во еластичен материјал за домаќинство.Оваа хипотеза е мотивирана од фактот дека, генерално, и вкочанетоста и густината се зголемуваат со растот на масата на туморот поради резидуалниот притисок на притисок.Така, при сериозно ниво на раст, односот на импеданса \(\rho_{T} c_{1T} /\rho_{H} c_{1H}\) се очекува да биде поголем од 1 за повеќето макроскопски цврсти тумори кои се развиваат во мека ткивата.На пример, Крускоп и сор.53 пријавиле сооднос на канцероген и нормален модул од околу 4 за ткивото на простатата, додека оваа вредност се зголемила на 20 за примероците на ткивото на дојката.Овие односи неизбежно ја менуваат акустичната импеданса на ткивото, како што е докажано и со анализата на еластографија54,55,56 и може да бидат поврзани со локализирано задебелување на ткивото предизвикано од хиперпролиферација на туморот.Оваа разлика е забележана и експериментално со едноставни тестови за компресија на блокови на тумор на дојка растени во различни фази32, а ремоделирањето на материјалот може добро да се следи со предвидливи модели на вкрстени видови на нелинеарно растечки тумори43,44.Добиените податоци за вкочанетост се директно поврзани со еволуцијата на Јанг-овиот модул на цврсти тумори според формулата \(E_{T} = S\left( {1 – \nu ^{2} } \right)/a\sqrt \ varepsilon\ )( сфери со радиус \(a\), вкочанетост \(S\) и Поасонов сооднос \(\nu\) помеѓу две цврсти плочи 57, како што е прикажано на слика 1).Така, можно е да се добијат мерења на акустична импеданса на туморот и домаќинот на различни нивоа на раст.Особено, во споредба со модулот на нормалното ткиво еднаков на 2 kPa на Сл. 1, еластичниот модул на туморите на дојката во опсегот на волумен од околу 500 до 1250 mm3 резултираше со зголемување од околу 10 kPa на 16 kPa, што е во согласност со пријавените податоци.во референците 58, 59 беше откриено дека притисокот во примероците на ткивото на дојката е 0,25-4 kPa со преткомпресија која исчезнува.Исто така, претпоставете дека Поасонов сооднос на речиси некомпресибилно ткиво е 41,60, што значи дека густината на ткивото не се менува значително како што се зголемува волуменот.Конкретно, се користи просечната масовна густина на населеност \(\rho = 945\,{\text{kg}}\,{\text{m}}^{ – 3}\)61.Со овие размислувања, вкочанетоста може да заземе режим на позадина користејќи го следниов израз:
Каде што непознатата константа \(\widehat{{{\varvec{\upxi))))_{n} = \{\delta_{n} ,\upsilon_{n} \}\) може да се пресмета земајќи го предвид континуитетот пристрасност ( 7 )2,4, односно со решавање на алгебарскиот систем \(\widehat{{\mathbb{D}}}_{n} (a) \cdot \widehat{({\varvec{\upxi}} } } _{n } = \widehat{{\mathbf{q}}}_{n} (а)\) во кои се вклучени малолетници\(\widehat{{\mathbb{D}}}_{n} (а) = \ { { \ mathbb{D}}_{n} (a)\}_{{\{ (1,3),(1,3)\} }}\) и соодветниот вектор на поедноставена колона\(\widehat {{\mathbf {q}}}_{n} (а)\ Обезбедува основни познавања во равенката (11), две амплитуди на функцијата на резонантниот режим \(\лево| {f_{n}^{). \left( {res} \десно)\,pp}} \left( \theta \десно)} \десно = \лево|{f_{n}^{pp} \left( \theta \десно) - f_{ n}^{pp(b)} \left( \theta \десно)} \десно|\) и \( \left|{f_{n}^{{\left( {res} \десно)\,ps} } \left( \theta \десно)} \десно|= \лево|{f_{n}^{ps} \left( \theta \десно) - f_{n}^{ps(b)} \left( \ тета \десно)} \десно|\) се однесува на возбудување на P-бранот и рефлексија на P-и S-бранови, соодветно.Понатаму, првата амплитуда беше проценета како \(\theta = \pi\), а втората амплитуда беше проценета како \(\theta = \pi/4\).Со вчитување на различни својства на составот.Слика 2 покажува дека резонантните карактеристики на туморските сфероиди со дијаметар до околу 15 mm се главно концентрирани во фреквенцискиот опсег од 50-400 kHz, што укажува на можноста за користење на нискофреквентен ултразвук за да се индуцира резонантна ексцитација на туморот.клетките.Многу.Во овој фреквентен опсег, RST анализата откри едномодни формати за режимите од 1 до 6, нагласени на Слика 3. Овде, и pp- и ps-расфрланите бранови покажуваат форманти од првиот тип, кои се јавуваат на многу ниски фреквенции, кои се зголемуваат од околу 20 kHz за режимот 1 до околу 60 kHz за n = 6, што не покажува значителна разлика во радиусот на сферата.Резонантната функција ps потоа се распаѓа, додека комбинацијата на pp форманти со голема амплитуда обезбедува периодичност од околу 60 kHz, покажувајќи поголемо поместување на фреквенцијата со зголемување на бројот на режимот.Сите анализи се направени со помош на компјутерскиот софтвер Mathematica®62.
Функциите на заднината форма добиени од модулот на тумори на дојка со различни големини се прикажани на сл. 1, каде што се означени највисоките ленти на расејување земајќи ја предвид суперпозицијата на режимот.
Резонанца на избраните режими од \(n = 1\) до \(n = 6\), пресметани при возбудување и рефлексија на P-бранот при различни големини на туморот (црни кривини од \(\лево | {f_{ n} ^ {{\ лево( {res} \десно)\,pp}} \лево( \pi \десно)} \десно| f_{n }^{pp(b)} \left( \pi \десно)} \десно|\)) и возбудување P-бран и рефлексија на S-бран (сиви криви дадени со функцијата на модална форма \( \лево | { f_{n }^{{\left( {res} \десно)\,ps}} \left( {\pi /4} \десно)} \десно = \лево| \left( {\pi /4} \десно) – f_{n}^{ps(b)} \left( {\pi /4} \десно)} \десно |\)).
Резултатите од оваа прелиминарна анализа користејќи услови за ширење на далечно поле може да го водат изборот на погонски фреквенции специфични за погонот во следните нумерички симулации за проучување на ефектот на микровибрациониот стрес врз масата.Резултатите покажуваат дека калибрацијата на оптималните фреквенции може да биде специфична за фазата за време на растот на туморот и може да се одреди користејќи ги резултатите од моделите на раст за да се воспостават биомеханички стратегии што се користат во терапијата на болеста за правилно предвидување на ремоделирање на ткивото.
Значајниот напредок во нанотехнологијата ја поттикнува научната заедница да најде нови решенија и методи за развој на минијатуризирани и минимално инвазивни медицински уреди за ин виво апликации.Во овој контекст, технологијата LOF покажа извонредна способност за проширување на можностите на оптичките влакна, овозможувајќи развој на нови минимално инвазивни уреди со оптички влакна за апликации за науката за животот21, 63, 64, 65. Идејата за интегрирање на 2D и 3D материјали со посакуваните хемиски, биолошки и оптички својства на страните 25 и/или краевите 64 на оптичките влакна со целосна просторна контрола во наноскала доведува до појава на нова класа нанооптоди со оптички влакна.има широк спектар на дијагностички и терапевтски функции.Интересно, поради нивните геометриски и механички својства (мал пресек, голем сооднос, флексибилност, мала тежина) и биокомпатибилноста на материјалите (обично стакло или полимери), оптичките влакна се добро прилагодени за вметнување во игли и катетри.Медицински апликации20, отворајќи го патот за нова визија за „болницата за игли“ (види Слика 4).
Всушност, поради степените на слобода што ги дава технологијата LOF, со користење на интеграција на микро- и наноструктури направени од различни метални и/или диелектрични материјали, оптичките влакна може правилно да се функционализираат за специфични апликации кои често поддржуваат возбудување со резонантен режим., Светлосното поле 21 е силно поставено.Задржувањето на светлината на скала на подбранова должина, често во комбинација со хемиска и/или биолошка обработка63 и интеграција на чувствителни материјали како што се паметните полимери65,66 може да ја подобри контролата врз интеракцијата на светлината и материјата, што може да биде корисно за тераностички цели.Изборот на типот и големината на интегрираните компоненти/материјали очигледно зависи од физичките, биолошките или хемиските параметри што треба да се детектираат21,63.
Интеграцијата на сонди LOF во медицински игли насочени кон одредени места во телото ќе овозможи локални биопсии на течности и ткива in vivo, овозможувајќи истовремен локален третман, намалување на несаканите ефекти и зголемување на ефикасноста.Потенцијалните можности вклучуваат откривање на различни циркулирачки биомолекули, вклучително и рак.биомаркери или микроРНК (миРНК)67, идентификација на канцерогени ткива со помош на линеарна и нелинеарна спектроскопија како Раман спектроскопија (SERS)31, фотоакустична слика со висока резолуција22,28,68, ласерска хирургија и аблација69 и лекови за локална испорака со помош на светлина27 и автоматско водење на иглите во човечкото тело20.Вреди да се напомене дека иако употребата на оптички влакна ги избегнува типичните недостатоци на „класичните“ методи засновани на електронски компоненти, како што се потребата за електрични врски и присуството на електромагнетни пречки, ова овозможува различни LOF сензори ефективно да се интегрираат во систем.единечна медицинска игла.Посебно внимание мора да се посвети на намалување на штетните ефекти како што се загадувањето, оптичките пречки, физичките пречки кои предизвикуваат вкрстени ефекти помеѓу различните функции.Сепак, исто така е точно дека многу од споменатите функции не мора да бидат активни во исто време.Овој аспект овозможува барем да се намалат пречките, со што се ограничува негативното влијание врз работата на секоја сонда и точноста на постапката.Овие размислувања ни овозможуваат да го гледаме концептот на „иглата во болницата“ како едноставна визија за да поставиме цврста основа за следната генерација терапевтски игли во животните науки.
Во однос на специфичната апликација дискутирана во овој труд, во следниот дел нумерички ќе ја истражиме способноста на медицинската игла да насочува ултразвучни бранови во човечки ткива користејќи го нивното ширење по својата оска.
Пропагирањето на ултразвучните бранови преку медицинска игла исполнета со вода и вметната во меките ткива (види дијаграм на Сл. 5а) беше моделирана со помош на комерцијалниот софтвер Comsol Multiphysics базиран на методот на конечни елементи (FEM)70, каде што се моделираат иглата и ткивото како линеарна еластична средина.
Осврнувајќи се на Слика 5б, иглата е моделирана како шуплив цилиндар (познат и како „канила“) изработен од нерѓосувачки челик, стандарден материјал за медицински игли71.Конкретно, тој беше моделиран со Јанг-овиот модул E = 205 GPa, Поасонов сооднос ν = 0,28 и густина ρ = 7850 kg m −372,73.Геометриски, иглата се карактеризира со должина L, внатрешен дијаметар D (исто така наречен „клиренс“) и дебелина на ѕидот t.Покрај тоа, се смета дека врвот на иглата е наклонет под агол α во однос на надолжната насока (z).Волуменот на вода во суштина одговара на обликот на внатрешниот регион на иглата.Во оваа прелиминарна анализа, се претпоставуваше дека иглата е целосно потопена во област на ткиво (се претпоставува дека се протега на неодредено време), моделирана како сфера со радиус rs, која останала константна на 85 mm за време на сите симулации.Подетално, го завршуваме сферичниот регион со совршено усогласен слој (PML), кој барем ги намалува несаканите бранови рефлектирани од „имагинарните“ граници.Потоа го избравме радиусот rs за да ја поставиме границата на сферичниот домен доволно далеку од иглата за да не влијае на пресметковното решение и доволно мала за да не влијае на пресметковната цена на симулацијата.
Хармонично надолжно поместување на фреквенцијата f и амплитудата A се применува на долната граница на геометријата на иглата;оваа ситуација претставува влезен стимул применет на симулираната геометрија.На преостанатите граници на иглата (во контакт со ткиво и вода), се смета дека прифатениот модел вклучува врска помеѓу два физички феномени, од кои едниот е поврзан со структурната механика (за областа на иглата) и другиот кон структурната механика.(за ацикуларна регија), па на акустиката (за вода и ацикуларна регија) се наметнуваат соодветни услови74.Особено, малите вибрации што се применуваат на иглата предизвикуваат мали напонски пертурбации;така, под претпоставка дека иглата се однесува како еластична средина, векторот на поместување U може да се процени од равенката на еластодинамичка рамнотежа (Навиер)75.Структурните осцилации на иглата предизвикуваат промени во притисокот на водата во неа (во нашиот модел се смета за неподвижен), како резултат на што звучните бранови се шират во надолжната насока на иглата, во суштина почитувајќи ја Хелмхолцовата равенка76.Конечно, под претпоставка дека нелинеарните ефекти во ткивата се занемарливи и дека амплитудата на брановите на смолкнување е многу помала од амплитудата на брановите на притисок, Хелмхолцовата равенка може да се користи и за моделирање на ширењето на акустичните бранови во меките ткива.По ова приближување, ткивото се смета за течност77 со густина од 1000 kg/m3 и брзина на звукот од 1540 m/s (игнорирање на ефектите на амортизација зависни од фреквенцијата).За да се поврзат овие две физички полиња, неопходно е да се обезбеди континуитет на нормалното движење на границата на цврстото и течноста, статичка рамнотежа помеѓу притисокот и напрегањето нормално на границата на цврстото тело и тангенцијалниот напон на границата на течноста мора да биде еднаква на нула.75 .
Во нашата анализа, го истражуваме ширењето на акустичните бранови долж иглата во стационарни услови, фокусирајќи се на влијанието на геометријата на иглата врз емисијата на бранови внатре во ткивото.Конкретно, го испитавме влијанието на внатрешниот дијаметар на иглата D, должината L и аголот на откос α, задржувајќи ја дебелината t фиксирана на 500 µm за сите проучувани случаи.Оваа вредност на t е блиска до типичната стандардна дебелина на ѕидот 71 за комерцијални игли.
Без губење на општоста, фреквенцијата f на хармониското поместување применета на основата на иглата беше земена еднаква на 100 kHz, а амплитудата А беше 1 μm.Конкретно, фреквенцијата беше поставена на 100 kHz, што е во согласност со аналитичките проценки дадени во делот „Анализа на расејување на сферични туморски маси за да се проценат фреквенциите на ултразвук зависни од растот“, каде што беше откриено однесување слично на резонанца на туморските маси во фреквентниот опсег од 50-400 kHz, со најголема амплитуда на расејување концентрирана на пониски фреквенции околу 100-200 kHz (види Сл. 2).
Првиот проучен параметар беше внатрешниот дијаметар D на иглата.За погодност, тој е дефиниран како цел број од должината на акустичниот бран во шуплината на иглата (т.е. во вода λW = 1,5 mm).Навистина, феномените на ширење на брановите во уредите што се карактеризираат со дадена геометрија (на пример, во брановоди) често зависат од карактеристичната големина на геометријата што се користи во споредба со брановата должина на бранот што се шири.Дополнително, во првата анализа, за подобро да го нагласиме ефектот на дијаметарот D врз ширењето на акустичниот бран низ иглата, разгледавме рамен врв, поставувајќи го аголот α = 90°.За време на оваа анализа, должината на иглата L беше фиксирана на 70 mm.
На сл.6а го прикажува просечниот интензитет на звукот како функција на бездимензионалниот параметар SD, т.е. D = λW/SD оценет во сфера со радиус од 10 mm центриран на соодветниот врв на иглата.Параметарот на скалирање SD се менува од 2 на 6, односно сметаме дека вредностите на D се движат од 7,5 mm до 2,5 mm (на f = 100 kHz).Опсегот вклучува и стандардна вредност од 71 за медицински игли од нерѓосувачки челик.Како што се очекуваше, внатрешниот дијаметар на иглата влијае на интензитетот на звукот што го емитува иглата, со максимална вредност (1030 W/m2) што одговара на D = λW/3 (т.е. D = 5 mm) и тренд на намалување со намалување дијаметар.Треба да се земе предвид дека дијаметарот D е геометриски параметар кој исто така влијае на инвазивноста на медицинскиот уред, така што овој критичен аспект не може да се игнорира при изборот на оптималната вредност.Затоа, иако намалувањето на D се јавува поради помалото пренесување на акустичниот интензитет во ткивата, за следните студии, дијаметарот D = λW/5, односно D = 3 mm (одговара на стандардот 11G71 при f = 100 kHz) , се смета за разумен компромис помеѓу наметливоста на уредот и преносот на интензитетот на звукот (во просек околу 450 W/m2).
Просечниот интензитет на звукот што го емитува врвот на иглата (се смета за рамен), во зависност од внатрешниот дијаметар на иглата (а), должината (б) и аголот на откос α (c).Должината во (a, c) е 90 mm, а дијаметарот во (b, c) е 3 mm.
Следниот параметар што треба да се анализира е должината на иглата L. Според претходната студија на случај, сметаме кос агол α = 90° и должината се скалира како множител на брановата должина во водата, т.е. земете го L = SL λW .Бездимензионалниот параметар на скалата SL се менува од 3 на 7, со што се проценува просечниот интензитет на звукот што го емитува врвот на иглата во опсегот на должина од 4,5 до 10,5 mm.Овој опсег вклучува типични вредности за комерцијални игли.Резултатите се прикажани на сл.6б, покажувајќи дека должината на иглата, L, има големо влијание врз преносот на интензитетот на звукот во ткивата.Поточно, оптимизацијата на овој параметар овозможи да се подобри преносот за околу ред на големина.Всушност, во опсегот на анализираната должина, просечниот интензитет на звук зазема локален максимум од 3116 W/m2 при SL = 4 (т.е., L = 60 mm), а другиот одговара на SL = 6 (т.е., L = 90 mm).
Откако го анализиравме влијанието на дијаметарот и должината на иглата врз ширењето на ултразвукот во цилиндричната геометрија, се фокусиравме на влијанието на откосниот агол врз преносот на интензитетот на звукот во ткивата.Просечниот интензитет на звукот што произлегува од врвот на влакната беше оценет како функција од аголот α, менувајќи ја неговата вредност од 10° (остар врв) на 90° (рамен врв).Во овој случај, радиусот на интегрираната сфера околу разгледуваниот врв на иглата беше 20 mm, така што за сите вредности на α, врвот на иглата беше вклучен во волуменот пресметан од просекот.
Како што е прикажано на сл.6c, кога врвот е заострен, т.е. кога α се намалува почнувајќи од 90°, интензитетот на пренесениот звук се зголемува, достигнувајќи максимална вредност од околу 1,5 × 105 W/m2, што одговара на α = 50 °, т.е., 2 е ред на големина повисок во однос на рамната состојба.Со дополнително заострување на врвот (т.е. на α под 50°), интензитетот на звукот има тенденција да се намалува, достигнувајќи вредности споредливи со сплесканиот врв.Сепак, иако за нашите симулации разгледавме широк опсег на закосени агли, вреди да се земе предвид дека заострувањето на врвот е неопходно за да се олесни вметнувањето на иглата во ткивото.Всушност, помал агол на откос (околу 10°) може да ја намали силата 78 потребна за навлегување во ткивото.
Покрај вредноста на интензитетот на звукот што се пренесува во ткивото, аголот на откос влијае и на насоката на ширење на бранот, како што е прикажано на графиконите за нивото на звучниот притисок прикажани на сл. 7а (за рамниот врв) и 3б (за 10° ).заоблен врв), паралелен Надолжната насока се оценува во рамнината на симетријата (yz, сп. Сл. 5).Во крајности на овие две размислувања, нивото на звучен притисок (наведено како 1 µPa) главно е концентрирано во шуплината на иглата (т.е. во водата) и зрачи во ткивото.Подетално, во случај на рамен врв (сл. 7а), распределбата на нивото на звучниот притисок е совршено симетрична во однос на надолжната насока, а стоечките бранови може да се разликуваат во водата што го полни телото.Бранот е ориентиран надолжно (z-оска), амплитудата ја достигнува својата максимална вредност во вода (околу 240 dB) и се намалува попречно, што доведува до слабеење од околу 20 dB на растојание од 10 mm од центарот на иглата.Како што се очекуваше, воведувањето на зашилен врв (сл. 7б) ја нарушува оваа симетрија, а антинодите на стоечките бранови „отклонуваат“ според врвот на иглата.Очигледно, оваа асиметрија влијае на интензитетот на зрачење на врвот на иглата, како што е опишано претходно (сл. 6в).За подобро разбирање на овој аспект, акустичниот интензитет беше оценет по линијата за сечење ортогонална на надолжната насока на иглата, која се наоѓаше во рамнината на симетријата на иглата и се наоѓаше на растојание од 10 mm од врвот на иглата ( резултира на слика 7в).Поконкретно, распределбите на интензитетот на звукот оценети на коси агли од 10°, 20° и 30° (сини, црвени и зелени полни линии, соодветно) беа споредени со распределбата во близина на рамниот крај (криви со црни точки).Распределбата на интензитетот поврзана со иглите со рамен врв се чини дека е симетрична во однос на центарот на иглата.Конкретно, тој зазема вредност од околу 1420 W/m2 во центарот, прелевање од околу 300 W/m2 на растојание од ~8 mm, а потоа се намалува на вредност од околу 170 W/m2 на ~30 mm. .Како што врвот станува зашилен, централниот лобус се дели на повеќе лобуси со различен интензитет.Поконкретно, кога α беше 30°, можеше јасно да се разликуваат три ливчиња во профилот измерен на 1 mm од врвот на иглата.Централниот е речиси во центарот на иглата и има проценета вредност од 1850 W / m2, а повисокиот од десната страна е околу 19 mm од центарот и достигнува 2625 W / m2.На α = 20°, има 2 главни лобуси: еден на −12 mm при 1785 W/m2 и еден на 14 mm со 1524 W/m2.Кога врвот станува поостар и аголот достигнува 10°, се постигнува максимум од 817 W/m2 на околу -20 mm, а долж профилот се видливи уште три лобуси со малку помал интензитет.
Ниво на звучен притисок во рамнината на симетрија y–z на игла со рамен крај (a) и откос од 10° (b).(в) Распределба на акустичен интензитет проценета долж линијата за сечење нормална на надолжната насока на иглата, на растојание од 10 mm од врвот на иглата и лежи во рамнината на симетрија yz.Должината L е 70 mm, а дијаметарот D е 3 mm.
Земени заедно, овие резултати покажуваат дека медицинските игли можат ефикасно да се користат за пренос на ултразвук на 100 kHz во меките ткива.Интензитетот на емитуваниот звук зависи од геометријата на иглата и може да се оптимизира (предмет на ограничувањата наметнати од инвазивноста на крајниот уред) до вредности во опсег од 1000 W/m2 (на 10 mm).нанесена на дното на иглата 1. Во случај на поместување на микрометар, се смета дека иглата е целосно вметната во бескрајно проширеното меко ткиво.Конкретно, откосниот агол силно влијае на интензитетот и насоката на ширење на звучните бранови во ткивото, што првенствено доведува до ортогоналност на сечењето на врвот на иглата.
За поддршка на развојот на нови стратегии за третман на тумор врз основа на употреба на неинвазивни медицински техники, ширењето на нискофреквентниот ултразвук во околината на туморот беше анализирано аналитички и пресметковно.Особено, во првиот дел од студијата, привременото еластодинамско решение ни овозможи да го проучуваме расејувањето на ултразвучните бранови во цврстите туморски сфероиди со позната големина и вкочанетост со цел да ја проучуваме фреквентната чувствителност на масата.Потоа, беа избрани фреквенции од редот на стотици килохерци, а локалната примена на стресот од вибрации во опкружувањето на туморот со помош на медицински погон на игла беше моделирана во нумеричка симулација со проучување на влијанието на главните параметри на дизајнот кои го одредуваат преносот на акустичната моќта на инструментот кон околината.Резултатите покажуваат дека медицинските игли можат ефикасно да се користат за зрачење на ткивата со ултразвук, а неговиот интензитет е тесно поврзан со геометрискиот параметар на иглата, наречен работна акустична бранова должина.Всушност, интензитетот на зрачење низ ткивото се зголемува со зголемување на внатрешниот дијаметар на иглата, достигнувајќи максимум кога дијаметарот е три пати поголем од брановата должина.Должината на иглата исто така обезбедува одреден степен на слобода за оптимизирање на експозицијата.Последниот резултат е навистина максимизиран кога должината на иглата е поставена на одреден множител од работната бранова должина (конкретно 4 и 6).Интересно, за опсегот на фреквенција на интерес, оптимизираните вредности за дијаметар и должина се блиску до оние што вообичаено се користат за стандардни комерцијални игли.Аголот на откос, кој ја одредува острината на иглата, исто така влијае на емисивноста, достигнувајќи го врвот на околу 50° и обезбедува добри перформанси на околу 10°, што вообичаено се користи за комерцијални игли..Резултатите од симулацијата ќе се користат за водење на имплементацијата и оптимизацијата на болницата за дијагностичка платформа со интраиглени, интегрирајќи го дијагностички и терапевтски ултразвук со други терапевтски решенија во уредот и реализирајќи заеднички прецизни интервенции во медицината.
Koenig IR, Fuchs O, Hansen G, von Mutius E. и Kopp MV Што е прецизна медицина?Еур, странски.Весник 50, 1700391 (2017).
Колинс, ФС и Вармус, Х. Нови иницијативи во прецизната медицина.Н. инж.J. Медицина.372, 793-795 (2015).
Хсу, В., Марки, МК и Ванг, MD.Информатика за биомедицински слики во ерата на прецизната медицина: достигнувања, предизвици и можности.Џем.лек.информираат.доцент.20 (6), 1010-1013 (2013).
Garraway, LA, Verweij, J. & Ballman, KV Прецизна онкологија: преглед.J. Клинички.Онкол.31, 1803–1805 (2013).
Wiwatchaitawee, K., Quarterman, J., Geary, S., and Salem, A. Подобрување во терапијата со глиобластома (GBM) со користење на систем за испорака базиран на наночестички.AAPS PharmSciTech 22, 71 (2021).
Aldape K, Zadeh G, Mansouri S, Reifenberger G и von Daimling A. Glioblastoma: патологија, молекуларни механизми и маркери.Акта невропатологија.129 (6), 829-848 (2015).
Буш, НАО, Чанг, СМ и Бергер, МС Тековни и идни стратегии за третман на глиом.неврохирургија.Ед.40, 1-14 (2017).